- 掌握肝素、香豆素类的抗凝作用特点及其临床应用。
- 熟悉抗血小板药的分类及常用药物的作用特点。
- 熟悉链激酶、尿激酶、维生素K、凝血酶、氨甲苯酸、铁
剂、叶酸的作用及应用。
- 4．了解促进白细胞增生药、血容量扩充药的作用和应用。
第一节┃抗贫血药
血是指循环血液中红细胞数量或血红蛋白含量低于正常。临床常见的贫血为缺铁性
贫血、巨幼红细胞性贫血和再生障碍性贫血，后者是骨髓造血功能降低所致，难于
治疗；缺铁性贫血可补充铁剂；巨幼红细胞性贫血可用叶酸和维生素B12 治疗。
※ 铁剂 ※
食物中的铁均为高价铁或有机铁，胃酸、食物中果糖、半胱氨酸和维生素C 等可使其
还原成二价铁而促进吸收，胃酸缺乏，食物中高磷、高钙、鞣酸等使铁沉淀，四环素与铁
络合等均可妨碍铁的吸收。临床常用铁制剂有硫酸亚铁（ferrous sulfate）、枸橼酸铁（ferricammonium citrate）和右旋糖酐铁（iron dextran）。进入血浆中的铁经氧化后以转铁蛋白（transferrin）为载体，输送到骨髓与幼红细胞胞膜上的转铁蛋白受体结合，经细胞内陷作用进入细胞。铁是红细胞成熟阶段合成血红素的重要物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核
红细胞膜上，进入细胞内线粒体，与原卟啉结合形成血红素，再与珠蛋白结合形成血红蛋
白。铁可用于合成血红蛋白等含血红素的蛋白质和参与过氧化氢酶等含铁酶的构成，也可
以铁蛋白等形式构成人体储存铁。
铁剂用于预防和治疗缺铁性贫血，尤其适用于营养不良、生长发育期需求增加和慢性
失血引起的贫血。
口服铁剂（iron preparations）常见的不良反应是胃肠道刺激症状，如恶心、呕吐、腹
泻、上腹部不适等。此外，也可引起便秘，这是因为铁与肠腔中的硫化氢结合，减少了对
肠壁的刺激作用所致。注射用铁剂有局部刺激症状、皮肤潮红、头晕等，也可有荨麻疹、
发热和关节痛等过敏反应，严重者可发生心悸、胸闷和血压下降。小儿误服铁剂1g 以上可
引起急性中毒，表现为呕吐、腹痛、血性腹泻、急性循环衰竭和坏死性胃肠炎症状，严重
者可引起休克、呼吸困难甚至死亡。急救可用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，以去铁胺
（deferoxamine）注入胃内以结合残存的铁。
※ 叶酸 ※
叶酸（folic acid）属水溶性B 族维生素，广泛存在于动、植物性食品中，少量由结肠
细菌合成的叶酸吸收极微，因此人体必须从食物中获得叶酸。食物中的叶酸进入体内后，
贫
第二十六章 作用于血液系统的药物 ● 297
在二氢叶酸还原酶作用下形成具有活性的四氢叶酸，作为甲基（-CH3）、甲酰基（-CHO）
等一碳基团的传递体。这些一碳基团由丝氨酸、组氨酸、甘氨酸和蛋氨酸等产生后，即以
叶酸作为载体，参与嘌呤、嘧啶等物质的合成。当叶酸缺乏时，以叶酸作为载体介导的一
碳基团代谢障碍，影响了核苷酸的合成，其中最为明显的是胸腺嘧啶核苷酸的合成受阻，
导致细胞核中DNA 合成减少，细胞分裂与增殖减少。但由于对RNA 和蛋白质合成影响较
少，使细胞的DNA/RNA 比值降低，出现细胞增大、胞浆丰富、细胞核中染色质疏松分散。
红细胞系受影响最为明显，表现为巨幼红细胞性贫血；消化道上皮增殖受阻，表现为舌炎、
腹泻等。
临床用于治疗各种原因所致的巨幼红细胞性贫血，尤其对营养性巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血等疗效较好。对二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤、乙氨嘧啶引起的巨幼红细胞性贫血，应用一般叶酸制剂无效，需直接选用甲酰四氢叶酸钙（calcium foliate）治疗。对恶性贫血、维生素B12 缺乏所致的巨幼红细胞性贫血，应用叶酸治疗可改善血象，但不能减轻神经系统症状。
※ 维生素B12 ※
维生素B12（vitamin B12）是含钴复合物，富含于动物的肝、肾、心脏以及蛋、乳类等食物中，人体所需维素B12 必须从外界摄取。钴原子有多种配体，如-CN、-OH、-CH 和5’-脱氧腺苷基，因此，维生素B12 有氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5’-脱氧腺苷钴胺等同类物。
药用的维生素B12 为性质稳定的氰钴胺和羟钴胺。维生素B12 必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收，胃黏膜萎缩所致“内因子”缺乏可减少维生素B12 吸收，造成“恶性贫血”。维生素B12 从5-甲基四氢叶酸获得甲基成为甲基维生素B12，使5-甲基四氢叶酸成为四氢叶酸，促进四氢叶酸的循环利用。因此，维生素B12 缺乏会导致叶酸的缺乏。甲基丙二酰辅酶A 变位酶可促使甲基丙二酰辅酶A 转化为琥珀酰辅酶A，5′-脱氧腺苷B12 为该酶的辅助因子，当维生素B12 缺乏时，将使甲基丙二酰辅酶A 积聚，合成异常脂肪酸，从而影响正常神经鞘磷脂合成而出现神经症状。临床主要用于治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血；也可作为神经炎、神经萎缩等神经系统疾病和肝脏疾病的辅助治疗。
※ 红细胞生成素 ※
红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是由肾脏近曲小管管周间质细胞产生，由166 个氨基酸组成的糖蛋白激素，分子量约34kDa。EPO 与红系干细胞的表面EPO 受体结合，刺激红系干细胞生成，促成红
细胞成熟，使网织细胞从骨髓中释出，增加红细胞和血红蛋白。目前临床应用的是重组人红细胞生成素（rhEPO），主要用于治疗肾性贫血、肾衰血液透析的贫血、恶性肿瘤、化疗及艾滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应有红细胞上升过快和血粘度增高所致的高血压，肾脏透析患者可有血凝增加，某些患者有血栓形成，少数患者可有皮肤反应和关节疼痛。
第二节┃升高白细胞药
※ 粒细胞集落刺激因子 ※
粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）是由血管内皮细
胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白，通过受体机制促进粒细胞集落的形成，促使造
血干细胞向中性粒细胞增殖、分化，刺激成熟的粒细胞从骨髓释出，增强中性粒细胞趋化
及吞噬等功能，对巨噬细胞、巨核细胞影响小。临床上应用的是基因重组G-CSF（rhG-CSF）
制剂非格司亭（filgrastim）。该药主要用于肿瘤化疗、放疗和自体骨髓移植所致中性粒细胞
缺乏；对艾滋病或先天性中性粒细胞缺乏也有效；可升高中性粒细胞数量，减少感染发生
率。患者耐受良好，可有胃肠道反应、肝功能损害和骨痛等。长期静脉滴注可引起静脉炎。
有药物过敏史以及肝、肾、心功能严重障碍者慎用。
※ 粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子 ※
粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）可在T-
淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等合成。与白介素3（interleukin 3）共同作用于多相干
细胞和多相祖细胞，刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生，促进成
熟细胞的释放，并增加粒细胞的功能。对红细胞增生也有间接影响。临床使用的沙格司亭（sargramostim）
是人重组GM-CSF（rhGM-CSF），主要用于骨髓移植，恶性肿瘤放疗、化疗，再生障碍性贫血或艾滋病
等引起的粒细胞缺乏症，不良反应有发热、骨及肌肉疼痛、皮下注射部位红斑。首次静脉滴注时可出现潮
红、呕吐、呼吸急促、低血压等。严重的不良反应有心功能不全、支气管痉挛、室上性心动过速、颅内高
压、肺水肿和晕厥等。
第三节┃抗凝血药
抗凝血药（anticoagulants）是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节（见图26-1）
而阻止血液凝固的药物，
主要用于防止血栓的形成
和阻止血栓的进一步发
展。血液凝固由多种凝血
因子参与，已知的以罗马
数字编号的12 个凝血因
子多为蛋白质，在肝脏合
成，其中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、
Ⅸ、Ⅹ的合成需要维生素
K 的参与，称为维生素K
依赖凝血因子。
1．血液凝固过程 可分为三个阶段：① 凝血酶原激活物的形成。内源或外源凝血途
径通过一系列凝血因子的相继激活，最后使因子X 激活为Xa，Xa、因子Ⅴ、Ca2+和血小
板磷脂结合形成凝血酶
原激活物。② 凝血酶的
形成。因子Ⅱ（凝血酶
原）被凝血酶原激活物
激活成因子Ⅱa（凝血
酶）。③ 纤维蛋白的形
成。因子Ⅰ（纤维蛋白
原）在Ⅱa 作用下转变
成因子Ⅰa（纤维蛋白），
进一步生成难溶的纤维
蛋白多聚体而形成血凝块（图26-2）。
2．抗凝系统 血浆中的抗凝物质包括抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）和蛋白质
C（protein C，又称为抗凝蛋白C）等。AT-Ⅲ主要由肝脏细胞合成，肺、脾、肾、心、肠、脑和血管内皮细胞也能合成。AT-Ⅲ是丝氨酸蛋白酶的抑制剂（serine protease inhibitor），其结构中含有精氨酸残基，能作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa 等，与这些因子活性中心的丝氨酸残基结合，形成1:1 的复合物，从而使上述凝血因子失活，产生抗凝作用。
※ 肝素 ※
肝素（heparin）因首先源于动物肝脏而得名，目前药用肝素多自猪肠黏膜或牛肺脏中
提取。肝素是一种带负电荷的黏多糖硫酸酯，因与硫酸和羧酸共价结合而具有酸性。普通
肝素的分子量为5～30 kDa，平均分子量12 kDa。
【体内过程】 肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不易吸收，临床多采用静脉给药，
静脉注射后抗凝作用立即发生，10 min 内血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间明显延长，作用维持3～4 h，80%与血浆蛋白结合，大部分经单核-巨噬细胞系统破坏，极少数
以原形经尿排泄。t1/2 随剂量变化，静脉注射100 u/kg、400 u/kg、800 u/kg，抗凝活性t1/2分别为1 h、2.5 h、5 h。
【药理作用】
1．抗凝作用 体内、体外均具有抗凝作用。凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa 的活性
中心含丝氨酸残基，都属丝氨酸蛋白酶。生理情况下，AT-Ⅲ分子上的精氨酸残基与这些酶活性中心丝氨酸残基结合，封闭酶的活性中心使酶失活。带负电荷的肝素可与带正电荷的AT-Ⅲ的赖氨酸残基形成可逆性复合物，使AT-Ⅲ发生构型的改变，更充分地暴露出其活性中心，AT-Ⅲ则以精氨酸残基迅速与丝氨酸蛋白酶活性中心的丝氨酸残基结合，从而加速AT-Ⅲ对Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa 等的灭活。肝素可加速此过程达1,000 倍以上。
2．其他作用 肝素还具有抗血小板聚集的作用，能抑制由凝血酶诱导的血小板聚集。
此外，肝素可通过调节血脂、保护动脉内皮和抗血管平滑肌细胞增殖等作用而发挥抗AS
作用。
【临床应用】
1．血栓栓塞性疾病 尤其适用于快速抗凝治疗，如静脉血栓、无明显血流动力学改变
的肺栓塞和外周动脉血栓形成等。
2．缺血性心脏病 不稳定型心绞痛一般可有冠脉内血栓形成，抗凝血药和抗血小板药
有一定疗效；经皮冠状动脉成形术（PTCA）术中给予肝素能防止急性冠脉闭塞的发生。
3．弥散性血管内凝血（DIC） 早期应用，可防止因纤维蛋白原和其他凝血因子耗竭
所致的出血。
4．体外抗凝 如心血管手术、血液透析和心导管检查时防止血栓形成。
【不良反应】
1．自发性出血 表现为皮肤淤点或淤斑、血肿、咯血、血尿、呕血、便血以及颅内出
血等，严重出血需缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白（protamine sulfate）解救，1 mg 硫酸鱼精蛋白约可中和100 u 的肝素。硫酸鱼精蛋白是强碱性蛋白质，带正电荷，与带阴电荷的肝素形成稳定的复合物而使肝素失活。每次用量不能超过50 mg，将1%的鱼精蛋白50 mg 加入25%葡萄糖溶液20 ml 缓慢静脉注射，每日2～3 次。应用过程中应监测部分凝血活素时间（aPPT），使其维持在正常值的1.5 倍～2.5 倍（通常在50～80 s）。
2．过敏反应 皮疹、药热等。
3．其他 孕妇使用可引起早产和胎儿死亡，长期应用可引起脱发、骨质疏松等。
【禁忌症】 具有出血体质、严重肝或肾功能不全、胆囊疾病、溃疡病、恶性高血压、
内脏肿瘤、脑出血病史、DIC 的纤溶亢进期、血友病、亚急性细菌性心内膜炎、围产期妇
女、近期外伤或手术者禁用。
※ 低分子量肝素 ※
低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是普通肝素经化学分离方法制
备的一种短链制剂，平均分子量为4～5 kDa。与普通肝素相比，具有以下特点（参见表26-1）：
① 抗因子Xa 选择性强，对其他凝血因子作用弱。
② 较少引起血小板减少。
③ 抗凝血作用强。
④ 生物利用度高、t1/2 长，LMWH 皮下注射的t1/2 200～300 min，是普通肝素的2～
4 倍。
⑤ 引起出血并发症少。
⑥ 治疗过程中应测定Xa 观察凝血机制，不应测定aPPT。
LMWH 的不良反应有出血、血小板减少、低醛固酮血症伴高血钾症、过敏反应和暂时
性转氨酶升高等。
目前临床常用的LMWH 制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等。
图26-3 香豆素类的分子结构
※ 香豆素类 ※
香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素（4-hydroxycoumarin）基本结构（图
26-3）
的口服抗凝
血药，包括华法林
（warfarin，苄丙酮
香豆素）、双香豆素
（ dicoumarol ） 和
醋硝香豆素
（acenocoumarol，
新抗凝）等，其药
理作用与应用基本
相同。
【体内过程】 华法林和醋硝香豆素口服吸收迅速而完全，双香豆素的吸收易受食物
的影响，三药的血浆蛋白结合率高，均经肾脏排泄。t1/2 为8～60 h。能透过胎盘屏障，双
香豆素和醋硝香豆素还可见于母乳中。三药药动学参数的区别见表26-2。
【药理作用】 香豆素类药物是维生素K 的拮抗药。肝脏合成含谷氨酸残基的凝血因
子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质，在以维生素K 为辅酶的γ 羧化酶作用下，才能使这些因子
的谷氨酸残基γ 羧化成为凝血因子。经羧化反应，氢醌型维生素K（hydroquinol vitamin K）
转变为环氧型维生素K
（epoxide vitamin K），
后者可经维生素K环氧
还原酶（ vitamin K
epoxide reductase）作用
还原为氢醌型，继续参
与羧化反应。该类药抑
制维生素K 环氧还原
酶，阻止维生素K 的环
氧型向氢醌型的转变，
从而阻碍维生素K 的再利用，阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体成为凝血因子而抗凝（参
见图26-4）。
肝脏存在两种维生素K 的环氧还原酶，而香豆素类只能抑制其中一种，故给
予大剂量维生素K，可使维生素K 的转化继续进行，逆转香豆素类药物的作用。此外，该
类药物还具有抑制凝血酶诱导的血小板聚集作用。
用上述机制可对香豆素类药物的下列特点作出解释：① 只能在体内抗凝，体外无效。
因为上述γ 羧化反应只在肝脏进行。② 起效缓慢，作用持久。因为香豆素类药物只能抑制
凝血因子的合成，对已经形成的凝血因子没有抑制作用，需待凝血因子耗竭后才出现疗效，
所以起效缓慢，用药后1～3 日作用达高峰，停药后凝血因子恢复正常水平尚需一定时间，
所以停药后作用可维持数日。③ 维生素Ｋ可逆转其作用。
香豆素类与肝素性质的区别见表26-3。
【临床应用】 香豆素类药物主要用于防止血栓形成和发展，如静脉血栓栓塞、外周
动脉血栓栓塞、心房纤颤伴有附壁血栓、肺栓塞、心脏外科手术和冠状动脉闭塞等，还可
作为心肌梗死的辅助用药，也可用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手
术后防止静脉血栓的发生。
【不良反应】 ① 过量可发生自发性出血，可给予维生素K、输注新鲜血、血浆或
凝血酶原复合物治疗；调整药物剂量，使凝血酶原时间控制在25～30 s（正常值12 s）可
预防出血。② 也可发生皮肤和软组织坏死、胃肠道反应、粒细胞增多等。③ 华法林可能
引起肝脏损害，并有致畸作用，可能与该药能透过胎盘，影响胎儿骨骼和血液中蛋白质γ
羧化有关。
【药物相互作用】 ① 维生素K 缺乏、合用阿司匹林可增加出血危险。
② 水合氯
醛、保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁通过竞争血浆蛋白，水杨酸类、丙咪嗪、甲硝唑、西米替
丁等抑制肝药酶，均能增强该类药物的作用。
③ 巴比妥类、苯妥英钠等诱导肝药酶活性可
使该类药物作用减弱。
※ 水蛭素 ※
水蛭素（hirudin）是水蛭唾液中的抗凝成分，含65 个氨基酸残基，分子量为7 kDa。目前已开发出
基因重组水蛭素（r-hirudin），是凝血酶的强效、特异性抑制剂，以1:1 分子直接与凝血酶结合而抑制该酶
活性，阻止纤维蛋白形成，也可抑制凝血酶诱导的血小板聚集。口服不易吸收，静脉注射t1/2 为1.7 h，大
部分原形尿排。可用于预防手术后血栓形成、血管成形术后再狭窄、急性DIC、血液透析及体外循环等。
※ 阿加曲斑 ※
阿加曲斑（argatroban）是精氨酸衍生物，与凝血酶的催化部位结合而抑制凝血酶活性，阻碍纤维蛋
白原的裂解和纤维蛋白凝块形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，从
而抑制纤维蛋白的交联并促进纤维蛋白溶解。该药t1/2 短、安全范围小、过量无对抗剂，因此应监测aPTT
（部分凝血活酶时间），使其保持在55～85 s 范围内。与阿司匹林合用，使aPTT 平均延长1.6 倍的剂量
并不延长出血时间。该药可局部用于移植物上，防止血栓形成。
第二十六章 作用于血液系统的药物 ● 305
第四节┃纤维蛋白溶解药
凝血中形成的纤维蛋白（fibrin）在纤溶酶（plasmin）的作用下再次液化溶解称为纤维
蛋白溶解。包括以下两个阶段：① 纤溶酶原（plasminogen）的激活：人体多种组织和体
液中含有纤溶酶原激活因子，某些细菌也能产生激活因子，如链激酶和葡激酶。在激活因
子的作用下，纤溶酶原在Arg 560 - Val 561 之间断裂生成纤溶酶。② 纤维蛋白溶解：纤溶
酶特异催化纤维蛋白中由精氨酸或赖氨酸残基的羧基构成的肽键水解，生成一系列的纤维
蛋白降解产物，使血凝块溶解。
纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs）可直接或间接激活纤溶酶原成为纤溶酶，促进纤
维蛋白溶解（见图26-1），故又称为溶栓药（thrombolytic drugs）。此类药物具有以下特点：
① 对血浆和血栓中纤溶酶原选择性低，溶解血栓同时可呈现全身纤溶状态而易引起出血。
其中t-PA、阿尼普酶和葡萄球菌激酶等第二、三代药对血栓中纤溶酶原选择性比链激酶和
尿激酶相对强，但大剂量也可引起出血。② 作用时间短，t1/2 多在25 min 以下，但阿尼普
酶因能在体内缓慢脱酰基而生效，故作用时间较长，t1/2 为90～105 min。③ 临床主要用于
血栓栓塞性疾病，如急性心肌梗死、脑栓塞、肺栓塞、深静脉血栓、眼底血栓等。其中UK
价格昂贵，仅用于对SK 过敏或耐受者。④ 对新形成的血栓疗效好，对陈旧性血栓溶解作
用差。
纤维蛋白溶解药按问世先后分为三代：第一代有链激酶（streptokinase，SK）、尿激酶
（urokinase，UK），对血栓和血浆中纤溶酶原没有选择性，易引起出血；第二代有组织性
纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator，t-PA，阿替普酶alteplase）、阿尼普酶
（anistreplase）、沙芦普酶（saruplase）等，对血栓中纤溶酶原有一定选择性，较第一代不
易引起出血；第三代旨在通过基因工程技术改良天然溶栓药结构，增强溶栓选择性，减少
出血、延长t1/2，正在研制的有改造野生型t-PA、组建嵌合型溶栓剂（chimerical plasminogen
activator）、单抗体导向溶栓剂、葡萄球菌激酶（staphylokinase）等。
常用纤维蛋白溶解药见表26-4。
第五节┃抗血小板药
血小板的基本生理功能是黏附、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP、5-HT 等），
静息状态的血小板转变为生理功能的状态即为血小板的活化。血小板活化后能促进血液凝
固，形成由纤维蛋白包绕血小板组成的血栓。
血小板内游离的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）经环氧酶（cyclooxygenase，COX）
的作用可生成PGH2，PGH2 在血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）合成酶作用下进一步生
成TXA2，TXA2 是目前已发
现的最强的血管收缩剂和血
小板聚集剂之一。而在血管
内皮细胞等部位AA经COX
和前列环素（prostacyclin，
PGI2）合成酶的作用生成的
PGI2 则是血小板功能的抑
制剂。PGI2 能激活腺苷酸环
化酶，迅速增加血小板内
cAMP 浓度，降低血小板的
敏感性。相反，ADP、TXA2、肾上腺素和凝血酶等可使cAMP 水平降低而诱导血小板的聚
集（图26-5）。
此类药物（图26-6）主要有：
① 抑制COX，减少TXA2 生成的药物，如阿司匹林。
② 抑制TXA2 合成酶，减少TXA2 生成和阻断TXA2 受体的药物，如利多格雷。
③ 抑制磷
酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE），减少cAMP 降解，增加血小板内cAMP 含量的药物，
如双嘧达莫。
④ 选择性及特异性干扰ADP 介导的血小板活化，不可逆抑制血小板聚集和
黏附的药物，如噻氯匹定。
⑤ 阻断血小板GPⅡb/Ⅲa 受体，抑制血小板聚集的药物，如阿
昔单抗。
⑥ PGI2 制剂，如依前列醇。
※ 阿司匹林 ※
阿司匹林（aspirin）与COX 活性部分丝氨酸残基发生不可逆性乙酰化反应而抑制该酶
活性，对血小板和血管内皮中COX 均有抑制作用可使TXA2 合成减少。血管内皮细胞中
COX 的抑制可使PGI2 生成减少。PGI2 是TXA2 生理对抗剂，具有舒张血管和抑制血小板
聚集而阻止血栓形成的作用。血小板中COX 对阿司匹林的敏感性明显高于血管内皮中的
COX，小剂量阿司匹林主要抑制血小板中的COX而使TXA2 合成减少，大剂量则抑制TXA2
和PGI2 合成，因此防治血栓形成应当使用小剂量，每日口服50～75 mg 即可产生最大抗血
小板作用。阿司匹林对血小板功能亢进所致的血栓栓塞性疾病疗效确切，对急性心肌梗死
或不稳定性心绞痛患者，可降低梗死率及死亡率，也可降低一过性脑缺血的发生率和死亡
率。
308 ● 药理学
※ 利多格雷 ※
利多格雷（ridogrel）抑制TXA2 合成酶，减少TXA2 生成并阻断TXA2 受体。与阿司
匹林比较，对血小板血栓和冠状动脉血栓作用强，对降低急性心肌梗死再栓塞、反复心绞
痛及缺血性中风发生率较强，但对急性心肌梗死的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤
溶作用等与阿司匹林相当。不良反应少，仅有轻度胃肠道反应，易耐受。
同类药物有匹可托安（picotamide），作用较利多格雷弱，但不良反应轻。
※ 双嘧达莫※
双嘧达莫（dipyridamole），又称潘生丁（persantin）。抑制ADP、胶原与低浓度凝血酶诱导的血小板
聚集，体内和体外均有抗血栓作用。其机制主要是抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE），并抑制腺
苷摄取而激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP 升高，防止血小板聚集和黏附于血管壁损伤部位。有研
究表明，其抗血栓机制也可能与促进血管内皮细胞产生PGI2、抑制COX 减少TXA2 生成、激活腺苷酸环
化酶（adenyl cyclase，AC）等有关。主要用于血栓栓塞性疾病，与华法林合用防止人工心脏瓣膜置换术
后血栓形成，还可阻抑动脉粥样硬化早期病变过程。
※ 噻氯匹定 ※
噻氯匹定（ticlopidine）是噻吩吡啶衍生物。活化血小板具有黏附、聚集、释放和分泌颗粒内容物功
能。噻氯匹定选择性并特异性干扰ADP 介导的血小板活化，不可逆地抑制血小板聚集和黏附。血小板中
α 颗粒含有纤维蛋白原、粘联蛋白、有丝分裂因子等物质，噻氯匹定不仅抑制ADP 诱导的α 颗粒分泌，
还可抑制ADP 诱导的血小板膜表面的糖蛋白GPⅡb /Ⅲa 受体与纤维蛋白原结合位点的暴露，干扰GPⅡ_G釓_8d__Gb /
Ⅲa 受体与其配体纤维蛋白原结合而抑制血小板聚集。因此可认为噻氯匹定是血小板活化、黏附和α 颗粒
分泌的抑制药。该药口服吸收良好，24～48 h 出现作用，3～5 日达高峰，t1/2 为24～33 h。主要用于预防
脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。不良反应有恶心、呕吐、中性粒细
胞下降等。同类药物氯吡格雷（clopidogrel）作用与噻氯匹定相似。
※ 阿昔单抗 ※
阿昔单抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro）通过阻断血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受体而抑制血小板聚
集。ADP、TXA2、凝血酶等血小板诱导剂引起的血小板聚集，最终的共同通路是使血小板膜表面的糖蛋
白GPⅡb/Ⅲa 受体暴露。这一受体有纤维蛋白原、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）纤维
连接蛋白（fibronectin）等配体。当血小板激活时，糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受体转变为高亲和力状态，并与这些
第二十六章 作用于血液系统的药物 ● 309
配体结合形成血小板聚集。阿昔单抗是血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受体的单克隆抗体和受体阻断药，阻断
该受体后使上述配体不能与受体结合而抑制血小板聚集。近年来相继开发出了非肽类的受体阻断药，如
lamifiban、tirofiban 及可供口服的xemilofiban、fradafiban、sibrafiban 等，用于急性心肌梗死、溶栓治疗、
不稳定性心绞痛和血管成形术后再梗死等。
第六节┃止血药
止血药是用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功能过强或血小板减少等原因所致出血的一类
药物，按其作用机制可分为促进凝血因子活性的药物、凝血因子制剂和抗纤溶药等（见图
26-1）。
※ 维生素K ※
维生素K（vitamin K）是一族具有甲萘醌基本结构的物质，其中Kl（phytomenadione）
存在于苜蓿等绿色植物中，K2（menaquinone）来自肠道细菌或腐败鱼粉，二者均为脂溶性
维生素，需胆汁协助吸收；K3（menadione sodium bisulfate，亚硫酸氢钠甲萘醌）、K4
（menadiol，甲萘氢醌）系人工合成品，是水溶性维生素。
【药理作用】 维生素K 在肝脏参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。维生素K 是γ
羧化酶的辅酶。在肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质，在氢醌型维生素K 存
在条件下，γ 羧化酶使这些凝血因子前体物氨基末端谷氨酸残基γ 羧化，成为凝血因子。
同时，氢醌型维生素K 转变为环氧型维生素K，后者又可经环氧还原酶（vitamin K epoxide
reductase）的作用还原为氢醌型维生素K，继续参与羧化反应（图26-4）。香豆素类可抑制
此酶活性。凝血因子中γ 羧基谷氨酸有强大的负电性，能与Ca2+形成盐键。Ca2+在凝血过
程中起到“搭桥”的作用，它的一侧与凝血因子带负电荷的γ 羧基谷氨酸结合，另一侧与
血小板带负电荷的磷脂连接，所形成的多酶复合物是凝血反应的基础。
【临床应用】
1．维生素K 缺乏引起的出血 用于口服抗凝血药、广谱抗生素、梗阻性黄疸、胆瘘、
慢性腹泻和广泛肠段切除后因吸收不良所致的低凝血酶原血症，以及新生儿因维生素K 产
生不足所致的出血，可通过口服、肌内注射和静脉注射给药。但对先天性或严重肝病所致
的低凝血酶原血症无效。
310 ● 药理学
图26-7 氨甲环酸和氨甲苯酸的分子结构
2．杀鼠药敌鼠中毒 敌鼠（diphacinone）又名双苯杀鼠酮，化学名为α 二苯基乙酰基
-1,3 茚满二酮，其结构与作用机制与香豆素类药物相似，人口服中毒后出现恶心、呕吐、
腹痛、头晕、乏力，最后死于内脏与颅内出血。抢救除清除毒物外，用维生素K1 10～20 mg
肌注或静脉输入，每日2～3 次，直到凝血酶原时间恢复正常，重者每日可用至120 mg，
输入新鲜血或凝血酶原复合物有助止血。
【不良反应】 维生素K1 静脉注射速度过快可出现颜面潮红、呼吸困难、胸闷、血
压剧降等类似过敏反应的症状，所以应缓慢滴注。维生素K3 的不良反应较多，口服易出现
胃肠道反应，肌内注射引起疼痛，较大剂量维生素K3 可引发新生儿、早产儿溶血性贫血和
高胆红素血症等。对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者也可诱发溶血。
※ 氨甲环酸和氨甲苯酸 ※
氨甲环酸（tranexamic acid，AMCHA）和氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoic acid，PAMBA）
的化学结构与赖氨酸相似（图26-7），低剂量时能竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合，
阻止纤溶酶原的活化；高剂
量时则直接抑制纤溶酶的活
性，并减少纤维蛋白的降解
而产生止血作用。
临床主要用于预防和治疗由纤溶亢进而引起的出血，如含有纤溶酶原激活物的器官
（肝、肺、前列腺、尿道和肾上腺等）手术或创伤后、应用t-PA 或纤溶药物过量等；还可
用于血友病患者手术前后的辅助治疗。由于该药主要经尿路排出，可抑制尿激酶对尿路中
血凝块的作用，所以前列腺和泌尿系统手术时慎用。
最常见的不良反应是胃肠道反应、头晕、耳鸣、瘙痒、红斑等。快速静脉给药可引起
体位性低血压、多尿、心律失常、惊厥以及心脏或肝脏的损害。肾功能不全者慎用。该药
可致血栓形成，DIC 早期和血栓形成者禁用。
※ 凝血因子制剂 ※
凝血因子制剂是从健康人体或动物血液中提取并经分离提纯、冻干而制成的含有各种凝血因子的制
剂，主要用作凝血因子缺乏时的替代或补充疗法。
凝血酶（thrombin）从牛、兔或猪血中提取。局部应用可使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，创面血液
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形成稳定的血凝块，可有效控制小血管或毛细血管的局部渗血。外科治疗常与明胶海绵同用。该药必须直
接接触创面才能起止血作用，但因其具有抗原性，可产生过敏反应，切忌进入血管内。
抗血友病球蛋白（globulin antihemophilia，Ⅷ因子）主要成分为凝血因子Ⅷ。Ⅷa 可加速凝血因子Ⅹ
a 生成，能在血小板磷脂表面参与促使凝血酶原向凝血酶转化的过程。主要用于甲型血友病的治疗，也可
用于严重肝病、DIC 和系统性红斑狼疮等所致的获得性凝血因子Ⅷ缺乏症。该药滴注过速能引起头痛、眩
晕、发热、荨麻疹、紫绀和呼吸困难等症状。
凝血酶原复合物（prothrombin complex）是含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的混合制剂，用于补充凝
血因子的缺乏，促进血液凝固。主要治疗乙型血友病（先天性凝血因子Ⅸ缺乏）及严重肝脏疾病、口服抗
凝血药过量和维生素K 依赖性凝血因子缺乏而引起的出血，也可用于预防。
抑肽酶（aprotinin，抑胰肽酶，胰蛋白酶抑制剂）是从牛胰腺中提取制得的单链多肽，含有58 个氨
基酸，分子量为6,500，属于天然多肽类抗纤溶药物。抑肽酶的多肽结构中第15 位是赖氨酸，能与各种丝
氨酸蛋白酶包括胰蛋白酶、纤溶酶、激肽释放酶和糜蛋白酶等结合，形成复合物而使之失活。此外，对纤
溶酶原激活因子、Ⅱa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa 和凝血酶原向凝血酶的转化具有抑制作用。主要用于治疗各种纤
溶亢进引起的出血，如创伤或手术、DIC 等所致的继发性纤溶亢进症等。不良反应较轻，常见皮疹、支气
管痉挛、心动过速等过敏反应，偶见休克。
第七节┃血容量扩充剂
该类药物主要用于大量失血或血浆丢失所致的低血容量休克，以扩充血容量，维持器
官的血液灌注。其共同特点是：具有一定的胶体渗透压、体内消除慢、无毒、无抗原性。
※ 右旋糖酐 ※
右旋糖酐（dextran）是高分子葡萄糖聚合物，包括右旋糖酐10、右旋糖酐40 和右旋
糖酐70，其平均分子量分别为10,000、40,000 和70,000。该药静脉注射后不能透过血管，
可提高血浆胶体渗透压，扩充血容量，作用强度和维持时间随分子量降低而下降和缩短；
还可通过稀释血液等机制降低血液的粘滞度，减少血小板的黏附和聚集，小分子量作用较
中、高分子量强；也有渗透性利尿作用。主要用于休克的抢救和预防手术后血栓形成及治
疗某些血栓栓塞性疾病。不良反应表现有皮肤过敏，个别可出现过敏性休克；输注量过大，
则可由于血液过度稀释，携氧功能降低而导致组织供氧不足，凝血障碍和低蛋白血症。充
312 ● 药理学
血性心衰和血容量过多者禁用，严重血小板减少、凝血障碍者慎用。
